Los virus son entidades capaces de cambiar y mutar con gran rapidez pero, por ahora, las evidencias muestran que el SARS-CoV-2 «ni se está debilitando ni se está haciendo más virulento», tal como ha escrito el microbiólogo Ignacio López-Goñi en un artículo recientemente publicado. A diferencia del virus de la gripe, que es todo un maestro del cambio, el SARS-CoV-2 está mostrando ser «relativamente estable», según recuerda este científico.

Sin embargo, eso no quiere decir que no esté cambiando en absoluto. Científicos de la Red de Inmunología de Singapur ha identificado una mutación del SARS-CoV2 que podría estar vinculada con síntomas más moderados de COVID-19. En un artículo recientemente publicado en «The Lancet», los investigadores han informado de la detección del linaje viral, al que han llamado �� 382, que causa unos síntomas más leves de COVID-19 y en el que la respuesta del sistema inmunitario parece ser más eficaz.

«Las secuelas clínicas fueron considerablemente mejores en pacientes infectados con la variante �� 382 que con la salvaje �la original y más habitual�», han escrito los autores, encabezados por Danielle E. Anderson. «Aunque la incidencia de neumonía en radiografías de tórax fue similar (...) menos pacientes �infectados con esa variante �� 382� requirieron oxígeno complementario». Además de eso, han averiguado que estas personas liberaron menos citoquinas, unas moléculas que en esta enfermedad pueden resultar dañinas durante la fase aguda de la infección.

Detectado en Singapur

La variante �� 382 se detectó en Singapur entre enero y febrero de 2020 y no ha vuelto a ser localizada desde entonces. Sin embargo, los autores han concluido que el estudio de ésta y otras variantes «puede mejorar nuestra comprensión de la virología y patogénesis del SARS-CoV-2, lo que podría tener implicaciones para el desarrollo de tratamientos y vacunas».

Dicho linaje presenta una deleción (eliminación) de una porción de su material genético: en concreto, de 382 nucleótidos, los ladrillos básicos del ADN y el ARN. Este «borrado» genético afecta a la secuencia de gen por el que el coronavirus produce la proteína ORF8.

Aunque la función de esta proteína ORF8 no está del todo clara, algunos estudios la han vinculado con la evasión del sistema inmunitario. También se ha averiguado que hasta 47 proteínas humanas interaccionan con ella. Al parecer, ORF8 interfiere con la maquinaria celular que «produce» proteínas.

Una enfermedad con síntomas más leves

Para relacionar el linaje mutante �� 382 con la enfermedad, los investigadores recogieron datos clínicos y radiológicos y recogieron muestras de sangre y del sistema respiratorio de decenas de pacientes. En total estudiaron a 131 personas: 92 de ellas estaban infectados por el virus «salvaje», 29 del mutante �� 382 y 10 de ambos.

De esta forma, observaron que la hipoxia, la deficiente oxigenación del organismo causada por los daños que hace el virus en los pulmones, era menos acusada en los infectados por la variante �� 382. De hecho, ninguno de los 29 infectados por este virus necesitó suministro de oxígeno, mientras que el 28% de los infectados con la variante salvaje sí que lo necesitaron.

Después de ajustar el efecto de la edad y otras enfermedades, concluyeron que estar infectado con la variante �� 382 efectivamente está asociada con un menor riesgo a necesitar un suministro de oxígeno al infectarse.

Tal como han recordado los autores, el SARS, un coronavirus causante de un brote entre 2002 y 2003, experimentó una mutación que afectaba al gen de la proteína ORF8 y que acabó disminuyendo la severidad de la enfermedad.

Un punto caliente de mutaciones

Por eso, los científicos han concluido que sus resultados refuerzan la idea de que ORF8 sea un posible blanco para nuevas terapias. También han considerado que la deleción de ORF8, aparecida en SARS y SARS-CoV-2 sugiere que esta región tiene un importante papel en la adaptación en humanos.

«Los estudios han informado que ORF8 es fuertemente inmunogénica �es decir, que es esta proteína activa la respuesta del sistema inmunitario� y que el organismo produce anticuerpos contra ORF8 al comienzo de la infección», han escrito los autores. Por eso, la presencia de cambios en la secuencia de ORF8 podría aumentar el éxito del virus en algunos casos. Por eso, los investigadores lo han considerado como «un punto caliente de variación genética en el coronavirus».

 Aparte de esta mutación en el linaje �� 382, en otros estudios se ha detectado que la variante D614G, que comenzó a circular de manera frecuente a partir de febrero y que es predominante en Europa, Estados Unidos y también en América del Sur, aumenta la capacidad de transmisión y contagio del virus.

Se sabe que el coronavirusSARS-CoV-2 es especialmente grave en pacientes de edad avanzada con enfermedad crónica. Sin embargo, también se han dado, en menor medida, casos severos en personas jóvenes, sin patologías previas. Es el caso de dos pares de hermanos jóvenes previamente sanos, de dos familias distintas, que requirieron ventilación mecánica en la unidad de cuidados intensivos. Los sanitarios e investigadores del Centro Médico de la Universidad Radboud se inclinaron a considerar que los factores genéticos tenían un papel clave en el funcionamiento de su sistema inmunológico. El estudio de estos casos identificó al gen TLR7 como un jugador esencial en la respuesta inmune contra el SARS-CoV-2. Un hallazgo con consecuencias potencialmente importantes para la comprensión y posiblemente el tratamiento de Covid-19, que publica la revista «Jama».

Durante la ola de pacientes con Covid-19 que inundó los hospitales holandeses en la primera mitad de 2020, dos hermanos jóvenes se enfermaron gravemente con el virus SARS-CoV-2 y tuvieron que recibir ventilación mecánica en la UCI. Uno de ellos murió por las consecuencias de la infección, el otro se recuperó. El curso severo de la enfermedad en estos hermanos, que por lo demás estaban sanos, fue un suceso relativamente raro, porque el virus parece afectar principalmente a los ancianos. Esto provocó la curiosidad de un médico del departamento de genética clínica MUMC +, que contactó con sus colegas en Nijmegen, quienes luego investigaron por qué estos dos hermanos se vieron tan gravemente afectados.

«En tal caso, inmediatamente te preguntas si los factores genéticos podrían desempeñar un papel», apunta el genetista Alexander Hoischen. «Enfermarse de una infección siempre es una interacción entre, en este caso, el virus y el sistema inmunitario humano. Puede ser una mera coincidencia que dos hermanos de la misma familia se enfermen tan gravemente. Pero también es posible que un error de nacimiento del sistema inmune haya jugado un papel importante. Investigamos esta posibilidad, junto con nuestro equipo multidisciplinario en Radboudumc», prosigue.

Todos los genes (denominados colectivamente el exoma) de ambos hermanos fueron secuenciados, después de lo cual los investigadores analizaron los datos en busca de una posible causa compartida. «Observamos principalmente los genes que juegan un papel en el sistema inmune. Sabemos que varios de estos genes se encuentran en el cromosoma X y con dos hermanos los pares de genes cromosómicos X afectados fueron los más sospechosos. Las mujeres portan dos cromosomas X, mientras que los hombres poseen un cromosoma Y aparte de la X. Por lo tanto, los hombres solo tienen una copia de los genes cromosómicos X. En caso de que los hombres tengan un defecto en tal gen, no hay un segundo gen que pueda asumir ese papel, como en las mujeres», explica Cas van der Made, estudiante de doctorado y residente del departamento de Medicina Interna.

Esa búsqueda reveló rápidamente mutaciones en el gen TLR7 (Toll-like receptor 7). Existen múltiples genes TLR, que pertenecen a una familia de receptores con un papel importante en el reconocimiento de patógenos (como bacterias y virus) y la activación del sistema inmune. «Faltaban algunas letras en el código genético del gen TLR7. Como resultado, el código no se puede leer correctamente y casi no se produce ninguna proteína TLR7. Hasta ahora, la función TLR7 nunca se ha asociado con un error innato de inmunidad. Pero inesperadamente ahora tenemos una indicación de que TLR7 es esencial para la protección contra este coronavirus. Por lo tanto, parece que el virus puede replicarse sin molestias porque el sistema inmune no recibe un mensaje de que el virus ha invadido. Debido a que TLR7, que debe identificar al intruso y posteriormente activar la defensa, apenas está presente. Esa podría ser la razón de la gravedad de la enfermedad en estos hermanos», señala Hoischen.

Esta teoría se refuerza con el caso de otros dos hermanos, que también eran menores de 35 años, ingresaron en la UCI con ventilación mecánica por Covid-19. «Entonces la cuestión del papel de la genética se hizo aún más obvia», afirma Hoischen. «También investigamos el código genético de estos dos hermanos, nuevamente a través del método del ��exoma clínico rápido�". Esta vez no vimos eliminación ni pérdida de letras, sino un solo error de ortografía de una letra de ADN del gen TRL7. Sin embargo, el efecto sobre el gen es el mismo porque estos hermanos tampoco producen suficiente proteína TLR7 funcional. De repente, tuvimos cuatro jóvenes con un defecto en el mismo gen, todos los cuales habían enfermado gravemente por el SARS-CoV- 2 virus», recuerda.

Van der Made y sus colegas han investigado las consecuencias del funcionamiento incorrecto del receptor TLR7. «Una vez activado, TLR7 desencadena la producción de los llamados interferones, señalando proteínas que son esenciales en la defensa contra las infecciones de virus», dice van der Made. «Esta respuesta inmune es quizás aún más importante en la lucha contra el virus SARS-CoV-2, porque sabemos por la literatura que el virus tiene trucos para reducir la producción de interferones por las células inmunes. Cuando imitamos una infección por coronavirus, vemos que las células inmunes de los pacientes sin TLR7 que funciona adecuadamente apenas responden, y que se producen cantidades mínimas de interferones. Estas pruebas dejan claro que el virus parece tener rienda suelta en las personas en las que no funciona correctamente TLR7 porque [el virus] no es reconocido por el sistema inmune», explica.

«Parece ser una anormalidad muy específica, una inmunodeficiencia, que está relacionada principalmente con este coronavirus. Ninguno de los cuatro hombres ha padecido enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario. Es la primera vez que podemos conectar un fenómeno clínico tan fuertemente con TLR7», afirma Hoischen.

Este descubrimiento podría tener consecuencias importantes para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con Covid-19. «La sustancia interferón se puede administrar como terapia. Actualmente se está investigando si la administración de interferón en Covid-19 realmente puede ayudar», señala Frank van de Veerdonk, inmunólogo e infectólogo.

ABC Salud