El melanoma, el tipo más grave de cáncer de piel en humanos, altera los ritmos circadianos -lo que se conoce como reloj biológico-, algo que podría afectar la capacidad del cuerpo para luchar contra el tumor, según resultados de estudios en ratones realizado por científicos de la Universidad Nacional de Quilmes y del Conicet.

"A partir de nuestro estudio y otros realizados por colegas en esa línea, sería interesante explorar como estrategia terapéutica adicional el fortalecimiento de las señales temporales del ambiente (la luz, el horario de las comidas o el ejercicio físico, entre otras) en pacientes con cáncer para permitir que los ritmos estén adecuadamente sincronizados", dijo el doctor en Ciencias Biológicas Diego Golombek a la Agencia CyTA-Leloir.

Golombek, uno de los líderes del trabajo y jefe del Laboratorio de Cronobiología de la Universidad Nacional de Quilmes (UNQ) e investigador del Conicet, sostuvo que este enfoque sería particularmente necesario en salas de terapia intensiva, "en donde es común que las luces estén encendidas todo el tiempo y que no haya períodos claros de actividad y de reposo para los pacientes".

En el estudio, que fue publicado en la revista "Chronobiology International", los investigadores descubrieron que el crecimiento del melanoma fue produciendo de manera paulatina ritmos de actividad locomotora menos robustos, así como también modificó los horarios de esta actividad.

"De alguna manera los ratones se volvieron menos rítmicos y nocturnos, que es cuando realizan su actividad principal", puntualizó Golombek.

Además de los cambios en el comportamiento de los animales, se encontró que "la presencia del tumor generaba una desregulación de los genes reloj, particularmente Cry1 y Bmal1, así como también un efecto sobre el ritmo de las hormonas glucocorticoides en sangre, que están involucradas en una de las vías de comunicación que existe entre el reloj central y el resto de los relojes del cuerpo⬝, indicó el licenciado en Biotecnología Molecular y Celular Ignacio Aiello, primer autor del trabajo y becario doctoral del Conicet en la UNQ.

"La alteración en el reloj central y en los niveles de glucocorticoides podrían impactar negativamente en la respuesta inmunológica, la cual es esencial para que el cuerpo pueda eliminar exitosamente al tumor", puntualizó la doctora en Ciencias Biológicas Natalia Paladino, también directora del estudio e investigadora del Conicet en la UNQ.

Esto sucede, por un lado, porque el sistema inmune está regulado por el reloj circadiano al igual que los demás sistemas fisiológicos de nuestro cuerpo.

"Por otro lado, porque los glucocorticoides funcionan como inmunosupresores naturales que inhiben todas las funciones inmunológicas⬝, señaló Paladino.

En un trabajo reciente, los investigadores habían comprobado que alterar los ritmos circadianos induciendo una situación similar al �Sjet lag⬝ social en los ratones aumentaba el crecimiento del tumor, junto con una desregulación del sistema inmune.

�SPor este motivo planteamos que la alteración de los ritmos biológicos ante la presencia de un tumor podrían iniciar un círculo vicioso en el cual los ritmos alterados dificultan la eliminación del tumor⬝, destacó Paladino.

Dado que la alteración del reloj biológico podría acelerar el desarrollo de los tumores, �Sel seguimiento de los patrones circadianos en pacientes con cáncer podría ofrecer una nueva herramienta para obtener un mejor pronóstico de esta enfermedad⬝, concluyeron los investigadores.

Del trabajo también participaron Malena Lis Mul Fedele y Fernanda Ruth Román, del Laboratorio de Cronobiología de la UNQ.

Las responsables de que el melanoma se propaga por el cuerpo y sea tan agresivo son las células agresivas situadas en los bordes de los tumores. Según un estudio de la Universidad Queen Mary de Londres (Gran Bretaña), que se publica en Nature Communications, son clave para la propagación del cáncer.

Los resultados pueden ayudar a identificar nuevos objetivos para inhibir la propagación del melanoma y para guiar las decisiones de tratamiento en clínica.

El melanoma es un tipo agresivo de cáncer de piel y las células del melanoma se diseminan fácilmente por el cuerpo incluso en las primeras etapas de la enfermedad. Cada año se diagnostican más de 160.000 casos de melanoma en todo el mundo, de los cuales 81.000 ocurren en mujeres y 79.000 ocurren en hombres.

La diseminación del cáncer de un lugar del cuerpo a otro es un proceso llamado metástasis, que es la principal causa de mortalidad por cáncer. Para que el cáncer metastatice, las células cancerosas deben desprenderse del tumor primario, viajar a través del torrente sanguíneo o del sistema linfático, asentarse en un nuevo sitio dentro del cuerpo y convertirse en un nuevo tumor.

Los hallazgos de este estudio revelan que existe un subconjunto altamente invasivo de células de melanoma ubicadas alrededor del borde del tumor, llamadas células ��ameboides redondeadas�", que no solo se diseminan por el cuerpo de manera muy eficiente, sino que también tienen mucho éxito en la formación de nuevos tumores.

Una observación importante de nuestro estudio es que las células de melanoma agresivas no solo eran muy invasivas, sino que también se dividían bien. Por lo tanto, eran capaces de crecer nuevos tumores tanto en la piel como en un sitio distante como el pulmón. Nuestro trabajo arroja algo de luz sobre la capacidad de los melanomas para desarrollar metástasis muy precozmente en la progresión de la enfermedad», afirma la investigadora española Irene Rodríguez Hernández, de la Universidad Queen Mary de Londres.

                                                                                                                                                                      A través del uso de líneas celulares de melanoma y modelos preclínicos, el equipo descubrió que las células de melanoma pueden desarrollar tumores en otras zonas del cuerpo a través de una poderosa cascada de señalización.

                                                                                                                                                                          Las células de melanoma, explican, producen una molécula llamada Wnt11, que se une a una segunda molécula en la superficie de las células cancerosas llamada FZD7. Una vez unidas, estas moléculas activan una proteína llamada DAAM1, que a su vez controla una proteína llamada Rho A, un regulador maestro de la invasión del cáncer. Este conjunto de eventos permite que las células de melanoma invadan el tejido circundante y las hace más capaces de desarrollar nuevos tumores cuando llegan a nuevos sitios dentro del cuerpo.

                                                                                                                                                           Curiosamente, estas moléculas de señalización también son importantes durante el desarrollo humano del embrión. El melanoma se origina a partir de las células productoras de pigmento dentro de la piel llamadas melanocitos, que se forman a partir de un conjunto de células llamadas células de la cresta neural. Las células de la cresta neural son altamente migratorias; se mueven a diferentes regiones del cuerpo para dar lugar a muchos tipos de células diferentes durante el desarrollo humano.

La profesora Victoria Sanz-Moreno, que dirigió el estudio, afirma que«las moléculas que utilizan las células del melanoma para volverse invasivas y crecer son importantes para las funciones de la cresta neural durante el desarrollo humano. Hemos descubierto un mecanismo por el cual las células cancerosas secuestran este programa de desarrollo para volverse agresivo. Es un poco como si el melanoma tuviera una ��memoria celular�" para volver a ese estado de cresta neural».

                                                                                                                                                                           Para determinar si sus hallazgos de laboratorio eran representativos de melanoma en la clínica, el equipo analizó muestras de tumores primarios en pacientes con melanoma. Sus análisis revelaron que los bordes de los tumores de melanoma estaban enriquecidos con células ameboides redondeadas que expresaban las moléculas de señalización que promueven tanto el crecimiento como la invasión.

Los resultados tienen importantes implicaciones para el tratamiento del cáncer metastásico, especialmente para la intervención quirúrgica. Así, debido a que las células que inician la propagación del melanoma se encuentran en los bordes de los tumores, es importante que se eliminen durante la cirugía dejando un amplio margen quirúrgico de tejido libre de cáncer cuando se extirpa el tumor.

                                                                                                                                                                          El estudio también identifica actores clave en el melanoma metastásico que pueden ser dirigidos con medicamentos para detener la diseminación de células cancerosas y la formación de nuevos tumores.

                                                                                                                                                                     El equipo ahora continuará definiendo un panel de marcadores para identificar estas células cancerosas invasoras ameboides muy peligrosas y tratará de aislarlas de la sangre para determinar su potencial pronóstico. Además, están trabajando en otros tumores sólidos para ver si sus observaciones se expanden a otros tipos de cáncer.

Predecir la metástasis

¿Qué implicaciones tienen sus resultados en términos de diagnóstico y tratamiento precoces del melanoma?

Después de la extirpación quirúrgica de la lesión de melanoma, creemos que las células ameboides deben eliminarse. Esto podría lograrse en el futuro con fármacos dirigidos a la unión de moléculas Wnt11 a la superficie de las células del melanoma para bloquear su crecimiento y diseminación. Como parte de nuestra investigación en curso, actualmente estamos investigando cuándo se pueden detectar estas células agresivas y moléculas Wnt en pacientes con melanoma. Es importante ya que podría ayudar a predecir el riesgo de desarrollar metástasis.

¿Cómo de sencillo es determinar estas células ameboides en la clínica para optimizar la cirugía?

Los cirujanos de melanoma ya dejan un margen amplio, lo cual es muy bueno. Otra área en la que está trabajando el laboratorio es definir un conjunto simple de marcadores para que los patólogos identifiquen estas células. En el trabajo publicado hoy, proponemos una combinación de 9 marcadores que definen estas células en el borde del tumor. El trabajo futuro en el laboratorio se centrará en desarrollar kits para identificar estas células fácilmente en laboratorios clínicos.

¿Qué es el estado de la cresta neural y por qué es importante en este caso?

El melanoma es un cáncer que se origina en los melanocitos, células productoras de melanina en la piel. Durante el desarrollo embrionario, las �Scélulas de la cresta neural⬝ son muy importantes: tienen potencial de células madre y dan lugar a muchos otros tipos de células, incluidos los melanocitos. Las células de la cresta neural son altamente migratorias ya que tienen que viajar alrededor del embrión en desarrollo para eventualmente dar lugar a estos otros tipos de células.

Cuando los melanocitos se convierten en melanomas agresivos, pueden volver a adquirir características de la cresta neural: es decir, células madre (en este caso, células madre cancerosas que son muy buenas para formar tumores) y capacidades migratorias (células que son muy buenas para diseminarse por el cuerpo).

Por eso el melanoma es tan peligroso.

Están investigando tumores sólidos para ver si sus observaciones se expanden a otros tipos de cáncer. En este sentido, ¿cómo están sus investigaciones?

Actualmente estamos buscando otros tumores sólidos para ver si podemos encontrar estas células agresivas en el borde, pero también comparándolas con las células del melanoma ameboide. Los podemos encontrar ya en cánceres de mama, cánceres de hígado, fibrosarcomas y cánceres de páncreas.

Victoria Sanz-Moreno. Cancer Research UK Senior Fellow and Cancer Research UK Werth Trust Fellow. Barts Cancer Institute- a Cancer Research UK Centre of Excellence. ExcellenceExcellenceinvestigaciones?

Actualmente estamos buscando otros tumores sólidos para ver si podemos encontrar estas células agresivas en el borde, pero también comparándolas con las células del melanoma ameboide.

Los podemos encontrar ya en cánceres de mama, cánceres de hígado, fibrosarcomas y cánceres de páncreas.

Victoria Sanz-Moreno. Cancer Research UK Senior Fellow and Cancer Research UK Werth Trust Fellow. Barts Cancer Institute- a Cancer Research UK Centre of Excellence